肝硬化腹水的治療為一漫長而復雜的過程，目前常用的腹水治療方法包括限鹽、利尿、穿刺引流、補充白蛋白、腹水濃縮回輸?shù)取Ｈ绾喜⒏腥?，應同時予抗感染治療?，F(xiàn)階段，適度限鹽、利尿、穿刺引流等作為腹水的常規(guī)治療方案已得到明確，大量放腹水后應適當補充白蛋白、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）可用于頑固性腹水的治療亦已形成共識。
１、治療原則
肝硬化腹水的治療目的是基本消除腹水，同時改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。
肝硬化腹水的治療分為三線。①一線治療：包括病因治療、適度限鹽（4-6g/d）和應用利尿劑【螺內(nèi)酯和（或）呋塞米】，同時避免應用腎毒性藥物。②二線治療：包括合理應用收縮血管活性藥物和其他利尿劑，如特利加壓素、鹽酸米多君、托伐普坦等，大量放腹水和補充人血白蛋白，TIPS，以及停用非甾體消炎藥和擴血管活性藥物。③三線治療：包括腹水濃縮回輸或腎臟替代治療、腹腔α-引流泵、肝移植等。
２、一般治療
有學者認為直立體位可加重肝硬化腹水患者的體內(nèi)水鈉潴留并損害腎臟灌注和鈉的排泄。一項僅納入６例肝硬化腹水患者和６例充血性心力衰竭患者的隨機對照臨床研究表明，與站立正?；顒酉啾龋P床休息可改善患者對利尿劑的反應。因此，臥床休息可能有利于肝硬化腹水的治療，但尚缺乏一定規(guī)模的隨機對照研究證據(jù)。還有學者比較了頭低位臥位姿勢對肝硬化患者血流動力學、鈉和激素平衡的影響，發(fā)現(xiàn)該體位與平臥位相比并無區(qū)別。目前尚無臨床試驗觀察限水的療效。一般認為，除非患者出現(xiàn)嚴重稀釋性低鈉血癥，否則無需限制水的攝入。如血清鈉低于120-125mmol/L，應適當限水。
水鈉潴留是肝硬化患者腹水形成的重要環(huán)節(jié)，通常認為限鈉有利于改善鈉潴留，因此長期以來限鈉一直作為肝硬化腹水的一線治療方案。據(jù)統(tǒng)計，限制飲食中鹽的攝入約能使10%-20%的肝硬化腹水患者得到改善，特別是初發(fā)型腹水患者的水鈉潴留。有學者總結(jié)了３項隨機對照臨床試驗，結(jié)果表明不限鈉飲食雖可改善食欲，減少低鈉血癥，但腹水消退困難。目前尚無證據(jù)表明預防性限鹽可使從未出現(xiàn)腹水的肝硬化患者獲益，因而不推薦對這部分患者預防性限鹽。
關(guān)于限鈉程度對腹水吸收的影響，目前尚無明確結(jié)論。有研究認為，120mmol/d(2700mg/d)和50mmol/d（1100mmol/d）的不同限鈉方案對肝硬化腹水的療效沒有差異。飲食鈉限制至22mmol/d（500mmol/d）盡管可縮短腹水控制時間，但利尿劑誘發(fā)腎功能損害和低鈉血癥的發(fā)生率明顯增加。因此，通常認為適度限鈉（80-120mmol/d鈉或4.6-6.9g/d鹽）對肝硬化腹水患者是必要的，但過度限鈉反而有導致營養(yǎng)不良的潛在風險，并不可取。目前主張適度限鈉（80-120mmol/d鈉或4.6-6.9g/d鹽）配合利尿劑治療。對于中國人而言，每日不加鹽飲食的含鈉量約40-50mmol/d（約相當于鈉1g或鹽2.5g），80-100mmol/d的鈉攝入量相當于每日烹調(diào)食物中加食鹽2-3g或醬油10-15ml。
盡管國內(nèi)外有少數(shù)學者提出，肝硬化腹水患者無需限制鈉的攝入，國內(nèi)有學者甚至主張應適度補鈉，以減少低鈉血癥的發(fā)生，促進腹水吸收。但這些研究多為個人經(jīng)驗總結(jié)，缺乏高質(zhì)量隨機對照研究，循征醫(yī)學證據(jù)級別低，不宜作為臨床常規(guī)。
３．利尿治療
①常規(guī)利尿劑：利尿治療一直是肝硬化腹水的一線治療措施，大規(guī)模多中心臨床對照研究早已證實限鈉和規(guī)范的利尿治療【螺內(nèi)酯和（或）呋塞米】可使90%肝硬化患者的腹水控制在可接受水平。近數(shù)十年來，螺內(nèi)酯和（或）呋塞米一直是國外各種腹水治療指南或共識意見首先推薦的利尿方案，充分說明了此方案在肝硬化腹水治療中的重要地位。但關(guān)于肝硬化腹水患者呋塞米、螺內(nèi)酯的使用劑量和療程均缺乏隨機對照研究，如何選擇利尿藥物及其劑量仍以經(jīng)驗性為主。推薦螺內(nèi)酯起始劑量40-80mg/d，以3-5d階梯式遞增劑量，常規(guī)用量上限為100mg/d，最大劑量不超過400mg/d。如患者對螺內(nèi)酯不敏感或出現(xiàn)高鉀血癥，可加用呋塞米，推薦起始劑量20-40mg/d，每3-5d增加20-40mg，常規(guī)用量上限為80mg/d，最大劑量可達160mg/d。該用法可基本保持血鉀穩(wěn)定。由于分次服用可能會增加夜尿量，降低服藥依從性，因此推薦早晨頓服。
雖然近年來有一些新的利尿劑應用于臨床，但目前尚無其他利尿劑能動搖螺內(nèi)酯和（或）呋塞米治療方案的地位。有數(shù)項小規(guī)?；仡櫺匝芯亢碗S機對照試驗以新一代高效髓袢利尿劑托拉塞米代替呋塞米治療肝硬化腹水，發(fā)現(xiàn)托拉塞米24h利尿作用和最大利尿作用均顯著優(yōu)于呋塞米，對血鉀影響更小；對于經(jīng)足量利尿劑治療無效的肝硬化腹水患者，托拉塞米療效更佳。但托拉塞米治療肝硬化腹水的臨床研究還不是很多，國內(nèi)外肝硬化腹水診療指南均未推薦托拉塞米，其療效和安全性有待更多大規(guī)模臨床研究證實。
②利水劑：利水劑是一類選擇性促進水排泄而不影響尿鈉排泄的藥物，與經(jīng)典利尿劑相比，不易出現(xiàn)嚴重低鈉血癥等不良反應。托伐普坦是目前惟一推薦用于肝硬化低鈉血癥治療的利水劑。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥肝硬化患者服用托伐普坦30d后，腹水和低鈉血癥均有所改善，開放延續(xù)試驗顯示長期治療安全有效。目前托伐普坦已被美國食品和藥品管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準用于肝硬化低鈉血癥的治療。托伐普坦不僅能有效糾正肝硬化低鈉血癥，而且能減輕低鈉導致的腦水腫，改善認知功能，提高生活質(zhì)量。目前臨床應用托伐普坦治療肝硬化腹水最長達６個月，結(jié)果顯示６個月后體質(zhì)量仍低于服藥前，肝腎功能和電解質(zhì)不受影響，也沒有高鈉血癥發(fā)生。需指出的是，托伐普坦雖可迅速、有效地促進水排泄并提高血鈉水平，但其療效持續(xù)時間較短，停藥一周后即再次出現(xiàn)低鈉，不能提高肝硬化腹水患者的遠期生存率。
一項為期3年、納入約1400例常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）患者的多中心雙盲隨機安慰劑對照試驗中，有3例使用托伐普坦治療者出現(xiàn)血清ALT顯著升高【＞３倍正常上限（ULN）】，伴血清總膽紅素升高（＞2倍ULN），2013年美國FDA據(jù)此發(fā)布了托伐普坦的肝損傷潛在風險警告。然而進一步分析顯示，托伐普坦相關(guān)肝損傷可能僅發(fā)生于ADPKD患者，其他包括肝硬化、心力衰竭、低鈉血癥患者使用托伐普坦后并沒有肝損傷傾向?？紤]到目前臨床上尚缺乏有效治療低鈉血癥的藥物，且我國SFDA未禁止其用于肝硬化患者，故仍可考慮短暫使用托伐普坦，但使用過程中須注意其肝損傷風險。
４．穿刺腹腔放液
穿刺放腹水作為大量腹水的治療方法已有較長歷史，長期臨床實踐早已證實穿刺放腹水安全、有效。多項隨機對照研究報道，在肝硬化患者中，一次性穿刺放腹水較單獨利尿劑治療可顯著加快腹水消除，減少并發(fā)癥，縮短住院時間，出血等并發(fā)癥發(fā)生率低，是一種較為安全的治療方法。對于一次性大量穿刺放腹水（LVP）與反復多次放腹水孰優(yōu)孰劣曾經(jīng)存在爭議，后經(jīng)多項隨機對照研究證實兩者療效相當，因此目前LVP被推薦為大量肝硬化腹水的一線治療方案。
LVP易引起穿刺術(shù)后循環(huán)功能障礙（PPCD），目前國內(nèi)外指南均推薦LVP超過5L時應適當補充白蛋白（6-8g/L腹水），不足5L則無需補充。多項隨機對照研究證實，LVP后補充白蛋白可減少腎損害和低鈉血癥的發(fā)生，預防并發(fā)癥出現(xiàn)。雖然國內(nèi)外早已對LVP后補充白蛋白達成共識，但對具體補充劑量并無定論。有臨床研究報道，LVP即將結(jié)束時補充人血白蛋白8g/L腹水或減半劑量4g/L腹水，PPCD發(fā)生率相似。此項研究在國內(nèi)指南中亦有提及，故在白蛋白不易獲得的情況下，可考慮減半劑量補充白蛋白。
由于白蛋白來源少、價格昂貴，國內(nèi)外學者一直致力于尋找其替代品。近年來多項研究比較了白蛋白與右旋糖酐70、聚明膠肽等擴容劑的療效。一次性放腹水量大于5L時，白蛋白較其他擴容劑更為有效，可明顯降低PPCD發(fā)生率；與人造擴容劑相比，LVP后使用白蛋白能預防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，同時顯著減少住院費用，有更高的性價比。此外，有報道指出人造擴容劑可顯著激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可能加重肝硬化患者的水鈉潴留。鑒于以上原因，目前各指南均未推薦。在沒有更多證據(jù)證實人造擴容劑的有效性和安全性之前，白蛋白仍是肝硬化患者治療性穿刺放腹水后的最佳選擇。
白蛋白能有效幫助腹水吸收，長期輸注白蛋白還能顯著提高利尿劑療效，縮短住院時間，降低腹水復發(fā)率。有研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)肝硬化腹水患者長期輸注白蛋白，生存期平均延長達16個月。雖然這些研究提示長期輸注白蛋白益處眾多，但是價格高昂嚴重限制其作為常規(guī)治療的可行性，故目前并未推薦長期輸注白蛋白用于腹水治療。
５、收縮血管活性藥物
內(nèi)臟血管擴張是肝硬化腹水，尤其是頑固性腹水、肝腎綜合征或PPCD發(fā)生的關(guān)鍵因素之一。因此，理論上收縮血管活性藥物可防治頑固性腹水和PPCD。多項隨機對照研究比較了特利加壓素（2-4mg/d）與白蛋白預防PPCD的療效，結(jié)果顯示兩者效果相似。另有文獻報道，腎功能正常且經(jīng)大劑量利尿劑和白蛋白治療無效的頑固性肝硬化腹水患者，61.5%對加用特利加壓素（2-4mg/d）產(chǎn)生完全應答，約23%腹水評分減少至少2分。
鹽酸米多君為α1受體激動劑，常用于治療低血壓，可增加頑固性肝硬化腹水患者的24h尿量和鈉排泄，對非氮質(zhì)血癥肝硬化腹水患者有較好療效。一項納入頑固性或復發(fā)性腹水患者的隨機對照試驗顯示，在標準治療基礎(chǔ)上加服米多君（7.5mg/次，每日3次）能顯著增加尿量、尿鈉排泄和平均動脈壓，控制腹水，提高患者生存率。最近有研究報道，頑固性或復發(fā)性肝硬化腹水患者在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合米多君和托伐普坦治療可迅速控制腹水，效果優(yōu)于米多君或托伐普坦單藥聯(lián)合標準治療。因此，在利尿劑基礎(chǔ)上聯(lián)合米多君可提高頑固性腹水的治療效果。
６．TIPS
TIPS可有效降低門靜脈壓力，促進尿鈉排泄，改善腎功能，促進腹水回收。早期研究集中于比較TIPS與LVP對肝硬化腹水復發(fā)的療效，多項隨機對照研究和meta分析顯示，頑固性肝硬化腹水患者TIPS術(shù)后復發(fā)率較LVP顯著降低，但肝性腦病發(fā)生率顯著上升。除門體分流致肝性腦病外，TIPS的主要缺陷還包括支架再堵塞。所以目前TIPS僅被推薦為肝硬化腹水的二線療法，而且適應證的把握較為嚴格。
TIPS能否延長頑固性肝硬化腹水患者的生存期一直存有爭議，各研究報道不一。多項meta分析認為TIPS與LVP治療組生存率無明顯差異，但亦有meta分析報道TIPS有延長肝腎功能較好患者生存時間的趨勢。另有meta分析顯示TIPS可延長無肝移植生存期。總之，目前還沒有足夠令人信服的研究證據(jù)支持TIPS能延長生存期的結(jié)論。
７．腹腔α-引流泵以及其他療法
腹腔α-引流泵是一種自動化腹水引流泵系統(tǒng)，通過腹腔隧道引流導管將腹水回輸至膀胱，通過正常排尿消除腹水。目前僅有的一項隨機對照臨床研究顯示，腹腔α-引流泵可顯著減少頑固性肝硬化腹水患者行LVP的頻次，明顯提高患者生活質(zhì)量，盡管不良事件發(fā)生率有所上升，但并不影響生存期。該技術(shù)最大的優(yōu)勢是患者可自主控制引流次數(shù)和引流量，但尚缺乏大規(guī)模臨床研究，其安全性有待進一步評估，治療費用也很高。
其他一些方法，如腹水超濾或濃縮后回輸、腹腔-靜脈分流、腎臟替代治療既往也曾有報道，但由于操作復雜、并發(fā)癥、療效等多方面的問題，目前臨床實際應用較少。
８．肝移植和干細胞移植
所有Child-PughＣ級肝硬化腹水患者均可考慮肝移植治療，尤其是出現(xiàn)頑固性腹水、伴低鈉血癥或SBP的患者應優(yōu)先考慮肝移植。在患者等待肝移植的過程中，對收縮血管活性藥物治療有應答者有可能延緩進行肝移植的時間。
近年來，干細胞移植作為促進肝功能恢復的一項新技術(shù)，為失代償期肝硬化患者提供了一種新的治療選擇。雖然多數(shù)研究顯示干細胞移植短期內(nèi)可有效改善失代償期肝硬化患者的肝功能狀況，減少腹水，降低Child-Pugh分級和MELD評分，提高短期生存率，但干細胞移植治療終末期肝病還有許多問題有待進一步解決。首先，目前一般認為現(xiàn)有的干細胞移植技術(shù)中，干細胞并非主要通過定植于肝臟發(fā)揮作用，而是通過改變肝臟局部微環(huán)境改善肝功能，其遠期療效有待進一步觀察。其次，關(guān)于不同來源干細胞針對不同病因肝硬化的適用范圍，還需進一步開展高質(zhì)量臨床研究。第三，作為細胞移植技術(shù)，干細胞的獲取需經(jīng)分離、培養(yǎng)、擴增等環(huán)節(jié)，部分可能還需誘導分化，這些過程如何進行質(zhì)控、如何確保安全性，目前尚無統(tǒng)一標準，細胞移植的途徑、數(shù)量、療程等也有待進一步明確。因此，目前國內(nèi)外指南均未推薦干細胞移植常規(guī)用于治療失代償期肝硬化。
