腫瘤干細胞最重要的特性是自我更新、多向分化和成瘤能力。除此之外,
腫瘤干細胞還具有遷移能力以及對放療化療的耐受性。一些學者將腫瘤干細胞分為不同類型,包括癌前體干細胞、原發(fā)腫瘤干細胞、遷移腫瘤干細胞和耐化療放療腫瘤干細胞。
(一)原發(fā)腫瘤干細胞
1997年,從急性髓性白血病患者白細胞中分離到兩群白血病細胞,一群為CD34
-CD38
+,一群為CD34
+CD38
-,他們發(fā)現(xiàn)后者具有和造血干細胞類似的自我更新和多向分化能力,并且其成瘤能力和速度遠大于前者。這是腫瘤干細胞存在的第一個證據(jù)。此后,包括CD44
+CD24
-乳腺癌干細胞等腫瘤干細胞也被鑒定出來。這些腫瘤干細胞即是原發(fā)腫瘤干細胞。雖然腫瘤干細胞理論已被廣泛接受。但是也有一些問題需要解決,例如原發(fā)腫瘤干細胞的起源是什么,同一種腫瘤的原發(fā)腫瘤干細胞在不同患者是否相同,怎樣區(qū)分腫瘤干細胞和正常干細胞。
(二)癌前體干細胞
一些研究表明,原發(fā)腫瘤干細胞可能來源于癌前體干細胞。一系列研究表明癌前體干細胞可能具有如下的一些特征:
它們在癌前病變組織里就已存在;
在癌癥發(fā)生過程中,癌前體干細胞也經(jīng)歷著由正常干細胞向原發(fā)腫瘤干細胞轉(zhuǎn)換的過程。當癌前病變進展為腫瘤時,癌前體干細胞就轉(zhuǎn)化為原發(fā)腫瘤干細胞;
其次,癌前體干細胞是正常干細胞發(fā)生突變的細胞株,它們高表達干細胞相關(guān)因子具有自我更新,多向分化和耐放化療的特征;再次,癌前體干細胞受組織微環(huán)境調(diào)控,它們既可以最終發(fā)展成惡性腫瘤也可以發(fā)展成良性腫瘤。
根據(jù)這3個特征,癌前體干細胞和原發(fā)腫瘤干細胞的首要區(qū)別在于它們的組織部位:癌前體干細胞主要存在于癌前病變組織,而原發(fā)腫瘤干細胞則存在于腫瘤組織。雙向轉(zhuǎn)化是癌前體干細胞區(qū)別于原發(fā)腫瘤干細胞的一個重要特性,即癌前體干細胞依據(jù)體外微環(huán)境中既可以發(fā)展為腫瘤組織也可以發(fā)展為良性腫瘤組織,但是原發(fā)腫瘤干細胞只能發(fā)展為腫瘤組織。
(三)遷移腫瘤干細胞
轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的一個重要特性。腫瘤轉(zhuǎn)移的主要學說是種子-土壤學說,該學說認為腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤類型和發(fā)生轉(zhuǎn)移部位有關(guān),不同類型的腫瘤細胞轉(zhuǎn)移部位具有一定傾向性,不同組織部位能夠接受的腫瘤細胞也不同?;谀[瘤干細胞理論,腫瘤干細胞是一種理想的種子細胞。種子細胞首先要能夠不斷分裂增殖,而且在此過程中,細胞基因突變依然存在;其次,種子細胞必須能長期存活,并且能夠?qū)箯V泛的外環(huán)境壓力。而成熟分化的腫瘤細胞顯然不具備這樣的特征。但并非所有腫瘤干細胞都具有轉(zhuǎn)移能力。
(四)耐化療放療腫瘤干細胞
耐化療放療腫瘤干細胞最早在結(jié)腸癌干細胞中被發(fā)現(xiàn)。在結(jié)腸癌干細胞里發(fā)現(xiàn)了對化療藥物奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶耐藥的一群細胞。這群細胞以自分泌的方式分泌IL-4,誘導抗凋亡蛋白cFLIP,Bcl-xL和PED的表達,因此對傳統(tǒng)化療藥物耐受,使用IL-4的拮抗劑后,再使用化療藥物,則可顯著減少這類細胞。此外,自噬也是耐化療腫瘤干細胞的一個機制?;熕幬飱W沙利鉑誘導了細胞自噬作用,細胞內(nèi)LC3-II和P62表達,導致CD44+結(jié)腸癌干細胞凋亡減少,并使這類細胞進一步耐化療。
盡管很多研究已經(jīng)報道了腫瘤干細胞和化療藥物之間的關(guān)系,但是耐化療放療腫瘤干細胞的存在的證據(jù)還需要加強,這也將為發(fā)展新的腫瘤化療方法和靶向治療方法提供理論支持。
(五)腫瘤干細胞亞群之間的關(guān)系
迄今為止,已有明確證據(jù)顯示癌前體干細胞、原發(fā)腫瘤干細胞和遷移腫瘤干細胞的存在。但耐化療放療腫瘤干細胞的存在缺乏確切的實驗證據(jù)。癌前體干細胞可能衍生自正常干細胞,存在于癌前病變組織,具自我更新和分化能力,并依據(jù)組織微環(huán)境的不同,可以轉(zhuǎn)化為原發(fā)腫瘤干細胞或者良性腫瘤干細胞。良性腫瘤干細胞則來源于正常干細胞,是良性腫瘤產(chǎn)生的基礎,良性腫瘤干細胞是否能轉(zhuǎn)化為原發(fā)腫瘤干細胞未知。原發(fā)腫瘤干細胞是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展和復發(fā)的最關(guān)鍵因素。癌前體干細胞轉(zhuǎn)化為原發(fā)腫瘤干細胞是腫瘤發(fā)生的一個至關(guān)重要的過程。當原發(fā)腫瘤干細胞經(jīng)由一些特殊機制獲得轉(zhuǎn)移能力后,即轉(zhuǎn)化為遷移腫瘤干細胞,導致腫瘤轉(zhuǎn)移。為了逃避放化療,原發(fā)腫瘤干細胞可能會產(chǎn)生一些耐放化療的細胞亞群,這是腫瘤耐放化療的原因之一,也是放化療后腫瘤復發(fā)的因素。此外,遷移腫瘤干細胞、耐化療放療腫瘤干細胞也有可能是原發(fā)腫瘤干細胞的不同亞群。但是仍未知遷移腫瘤干細胞和耐化療放療腫瘤干細胞之間是否有關(guān)系(圖5)。
注:腫瘤干細胞最初衍生自正常干細胞。在一系列理化刺激及細胞基因突變等因素下,正常干細胞發(fā)展為癌前體干細胞,此時正常組織發(fā)展為癌前病變組織。癌前體干細胞發(fā)展成為原發(fā)腫瘤干細胞,這是腫瘤形成最關(guān)鍵步驟,此時癌前病變也轉(zhuǎn)化為腫瘤。在獲得遷移能力后,原發(fā)腫瘤干細胞轉(zhuǎn)化為遷移腫瘤干細胞。而為了逃避放化療的殺傷作用,原發(fā)腫瘤干細胞可能轉(zhuǎn)化為耐化療放療腫瘤干細胞。
遷移腫瘤干細胞、耐化療放療腫瘤干細胞也可能是原發(fā)腫瘤干細胞中亞群細胞。圖中虛線表示可能存在這樣的轉(zhuǎn)化,但是當前并沒有確切證據(jù)