（一）由正常干細胞轉化為腫瘤干細胞
傳統(tǒng)觀點認為，腫瘤干細胞由正常干細胞轉化而來，因此腫瘤干細胞和正常干細胞一樣，由同樣的信號通路介導細胞自我更新、增殖和分化。但正常干細胞如何轉化為腫瘤干細胞依然不明晰。有兩種觀點：一種認為正常干細胞和腫瘤干細胞具有類似的特性，只需要經(jīng)歷較少的遺傳和/或表觀遺傳改變就能轉化為腫瘤干細胞；另一種認為干細胞擁有較長的壽命且具自我更新能力，這將使它們在生命周期內(nèi)積累足夠量的癌基因和抑癌基因突變或表觀遺傳改變，以開始腫瘤形成(圖2)。
注：正常干細胞具有對稱分裂的特性，進行自我更新，也可以不對稱分裂，分化為祖細胞之后再分化為成熟細胞。一些異常因素包括遺傳學改變、信號路徑異常以及表觀遺傳學改變、染色質變化、細胞微環(huán)境變化導致正常干細胞、祖細胞以及一些分化細胞轉化為腫瘤干細胞。分化細胞的上皮間質樣轉化可能是腫瘤干細胞起源的另一重要機制。
大部分觀點認為腫瘤發(fā)生最根本因素是腫瘤干細胞，也僅有腫瘤干細胞或腫瘤祖細胞才具有成瘤性，而已經(jīng)分化的成熟細胞不具成瘤能力。一小群腫瘤干細胞構成了腫瘤發(fā)生的全部因素——自我更新和分化成為異質性細胞群，最終形成腫瘤組織(圖3)。
注：與正常干細胞類似，腫瘤干細胞具有自我更新和分化能力，可對稱分裂維持自身存在，也可不對稱分裂分化成腫瘤祖細胞和其他一系列腫瘤細胞。而在構成腫瘤組織的這些異質性細胞里，僅有腫瘤干細胞和腫瘤祖細胞具有成瘤能力，其他已分化的細胞不具有成瘤能力。
（二）基于細胞融合理論的腫瘤干細胞來源
細胞融合是一種正常的生理過程，在受精過程和各種器官發(fā)育中起著重要作用。細胞融合也被認為參與了腫瘤干細胞起源。研究發(fā)現(xiàn)，當組織損傷和炎癥時，骨髓來源的干細胞可與體細胞融合，這暗示腫瘤干細胞可能也是由此途徑產(chǎn)生并導致腫瘤發(fā)生。細胞融合在腫瘤干細胞起源上可能有以下幾種可能方式：
(1)所有參與融合的細胞都來源于局部體細胞，且一方為干細胞；
(2)骨髓來源的干細胞和已分化局部細胞發(fā)生融合；
(3)骨髓來源的已分化細胞和局部干細胞發(fā)生融合；
(4)來源于不同組織的播散性細胞與局部干細胞融合。
這些方式的共同點是在融合細胞里面，至少有一方為正常干細胞，而另一方為已分化細胞。干細胞和已分化細胞對腫瘤干細胞功能維持也不同，干細胞負責維持腫瘤干細胞的自我更新能力，而已分化細胞的遺傳學和表觀遺傳學特征負責融合細胞的組織學特性。另一種可能是某已分化細胞由于致癌突變而獲得了干細胞樣特性，發(fā)生融合的兩個分化細胞中其中一個包含了額外的致癌基因突變使其具有成瘤能力，這兩個已分化細胞也可能是腫瘤干細胞的起源(圖4)。在細胞融合理論里，導致腫瘤發(fā)生的細胞融合至少需要一些致癌突變在自然情況下占主導地位，否則細胞融合將可能導致致癌作用的抑制。
注：圖a為參與融合的細胞均是來自同一局部組織，攜帶了致癌突變的分化細胞與干細胞融合產(chǎn)生腫瘤干細胞；圖b為骨髓來源的干細胞可能與局部組織攜帶致癌突變的分化細胞融合產(chǎn)生腫瘤干細胞；圖c為骨髓來源的分化細胞與局部組織干細胞融合產(chǎn)生腫瘤干細胞；圖d為癌前病變的細胞可以由遠端器官(如乳腺)播散至局部組織(如肺)，并且與組織干細胞融合形成腫瘤干細胞；圖e為分化的細胞或祖細胞通過某種方式獲得“干細胞樣”特性之后再與局部組織分化的細胞融合形成腫瘤干細胞。
細胞融合理論可以解釋在腫瘤早期即觀察到的細胞非整倍體現(xiàn)象，它們的產(chǎn)生是細胞融合后染色體重排所致。而細胞非整倍體基因組將通過隨機染色體缺失或獲得導致細胞進一步惡性化(無限增殖、抗凋亡、抗衰老、血管增生、耐放化療和轉移)，并促進腫瘤細胞異質性。該理論還可以解釋為什么一些原發(fā)性腫瘤傾向于轉移。細胞融合產(chǎn)生腫瘤干細胞的過程中，融合細胞的譜系決定了腫瘤轉移。如果其中1個細胞是具有天然移行能力的細胞(如巨噬細胞)，那么細胞融合產(chǎn)生的腫瘤干細胞所形成的腫瘤可能在早期即可轉移至遠端器官。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞和巨噬細胞融合產(chǎn)生的細胞具有更強的轉移能力。
細胞融合理論還可解釋一些腫瘤轉移的器官傾向性。不同腫瘤轉移至遠端器官傾向性不一致，實體腫瘤轉移都有一系列特定的首選靶器官。腫瘤轉移靶器官的傾向性可能與融合細胞的屬性有關。例如骨髓瘤細胞與B淋巴細胞融合一般導致腫瘤向脾臟和肝臟轉移，而與巨噬細胞的融合往往導致肺轉移。
