間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的可能機(jī)制
2018-07-25 16:01
1、間充質(zhì)干細(xì)胞與肝細(xì)胞再生 間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓微間質(zhì)環(huán)境的一部分，調(diào)節(jié)維護(hù)和修復(fù)各種組織。1999年發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有重建肝臟的能力。通過性別交叉模型用來識別雌性大鼠肝
間充質(zhì)干細(xì)胞是骨髓微間質(zhì)環(huán)境的一部分，調(diào)節(jié)維護(hù)和修復(fù)各種組織。1999年發(fā)現(xiàn)
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有重建肝臟的能力。通過性別交叉模型用來識別雌性大鼠肝臟內(nèi)的雄性干細(xì)胞，研究表明雄性大鼠骨髓衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞在雌性大鼠肝臟內(nèi)有轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞、及肝細(xì)胞融合的能力。而通過體外研究進(jìn)一步證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞在一定的條件下可分化成具有肝細(xì)胞特征性功能的細(xì)胞。目前的研究證實(shí)在一系列肝臟的損傷和疾病中，間充質(zhì)細(xì)胞都發(fā)揮了極大的積極效應(yīng)，但是這種細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞融合機(jī)制，在間充質(zhì)干細(xì)胞移植的積極作用中并不是主要的，研究發(fā)現(xiàn)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞通過未知機(jī)制刺激受體肝臟自身修復(fù)而不是供體細(xì)胞在受體內(nèi)堅(jiān)持更長的時(shí)間。有研究證實(shí)，可溶性因子的分泌刺激了內(nèi)源性實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生，這些細(xì)胞在加速組織恢復(fù)中起著重要的作用。研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞能夠直接促進(jìn)肝細(xì)胞再生，最短在移植后24或48小時(shí)內(nèi)，使移植的間充質(zhì)干細(xì)胞開始迅速生成表達(dá)肝細(xì)胞特異性標(biāo)記的細(xì)胞，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在供體細(xì)胞和受體細(xì)胞之間發(fā)生線粒體或膜衍生的囊泡獨(dú)立的轉(zhuǎn)移。因此間充質(zhì)干細(xì)胞與肝細(xì)胞再生有著密切的聯(lián)系，其不但可以通過細(xì)胞融合和轉(zhuǎn)分化形成肝細(xì)胞，還可以通過旁分泌的方式刺激肝細(xì)胞再生。
2、間充質(zhì)干細(xì)胞與肝纖維化
大量研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗肝纖維化作用。通過動物模型研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞抗纖維化的潛在的分子機(jī)制主要是通過高表達(dá)金屬蛋白酶，尤其是MMP-9，可直接提高纖維基質(zhì)的降解，并導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞凋亡。Parekkadan等將活化的肝星狀細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞共培養(yǎng)使膠原沉積顯著減少，抑制肝星狀細(xì)胞細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡。另外間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌細(xì)胞因子抑制肝星狀細(xì)胞活性，包括IL-10、TNF-α和HGF。阻斷其介導(dǎo)的IL-10、TNF-α，就會消除間充質(zhì)干細(xì)胞對肝星狀細(xì)胞增殖和膠原生成的抑制作用。近日，潘等人通過四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化動物模型研究表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是能通過直接抑制肝纖維化的肝衰減，通過類似的δ-1，(DLK1)蛋白同源的EGF樣的家族成員，抑制肝星狀細(xì)胞活化。以上這些都表明，間充質(zhì)細(xì)胞會非常適合治療肝臟疾病涉的纖維化。
3、間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用
肝臟的炎癥在肝纖維化過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，無論是機(jī)體的固有免疫還是適應(yīng)性免疫，都參與了纖維化的調(diào)控。以往認(rèn)為干細(xì)胞治療肝病的主要機(jī)制是細(xì)胞融合和轉(zhuǎn)分化，而最近干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用越來越受研究者的關(guān)注。在Ⅰ期和Ⅱ期的臨床實(shí)驗(yàn)中，將供者的BM-間充質(zhì)干細(xì)胞同時(shí)輸進(jìn)受者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受協(xié)同移植的患者血象恢復(fù)的更快且移植物抗宿主病的發(fā)病率明顯降低，從而證明間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)也能有效的抑制T細(xì)胞產(chǎn)生的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，減低移植物抗宿主病發(fā)生的可能性。這提示間充質(zhì)干細(xì)胞除了可以誘導(dǎo)分化少并修復(fù)所在的受損組織外，還參與了體內(nèi)復(fù)雜的免疫調(diào)控.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過直接抑制其抗原刺激后的增殖和間接增加TH2淋巴細(xì)胞和CD4+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的相對比例。由于B淋巴細(xì)胞激活主要是T細(xì)胞依賴性，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對T淋巴細(xì)胞的影響也可能間接抑制B細(xì)胞的功能。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過細(xì)胞與細(xì)胞接觸和分泌旁分泌的分子對B淋巴細(xì)胞的直接影響。
