骨關節(jié)炎治療現(xiàn)狀
骨關節(jié)炎主要發(fā)生在中老年和關節(jié)負荷較大的運動員，累及負重滑膜關節(jié)，引起關節(jié)疼痛及功能障礙。病理變化主要包括關節(jié)軟骨破壞，軟骨下骨硬化和滑膜增生。關節(jié)軟骨是覆蓋于關節(jié)表面，含較少細胞成分、致密膠原及糖蛋白基質(zhì)構成的一層光滑結(jié)締組織，其內(nèi)不含血管、淋巴管等結(jié)構一。關節(jié)軟骨一旦受損，因缺乏血供及營養(yǎng)供給受限，自身修復與再生能力有限。
骨關節(jié)炎早、中期，患者通過減輕體重或佩戴支具來減輕受累關節(jié)負荷，口服NSAIDs也可以有效的緩解患者癥狀。當上述措施失效，可采取關節(jié)腔注射激素或透明質(zhì)酸改善癥狀，但對透明質(zhì)酸的療效觀點不一。
上述治療手段主要以緩解癥狀為主，并不能阻止骨關節(jié)炎進展。骨關節(jié)炎進展至晚期仍需進行關節(jié)置換手術，關節(jié)置換手術能夠顯著改善患者癥狀，但其存在著多種并發(fā)癥，例如假體松動、感染、假體周圍骨折等。目前，如何修復骨關節(jié)炎軟骨損傷，恢復良好關節(jié)功能是骨關節(jié)炎治療的難點。
自體培養(yǎng)的軟骨細胞移植已被成功用于修復損傷軟骨。但體外培養(yǎng)軟骨細胞存在去分化現(xiàn)象，并伴隨軟骨特異性基因表達下降，從而影響其治療效果。
間充質(zhì)干細胞作為一種具有多項分化潛能的種子細胞，逐漸顯示出其在治療骨關節(jié)炎軟骨病變中的優(yōu)勢。
間充質(zhì)干細胞作用機制
間充質(zhì)干細胞廣泛存在于全身結(jié)締組織和器官問質(zhì)中，如骨髓、臍帶、脂肪等，在特定的信號刺激下能夠分化成為某種特化細胞從而發(fā)揮功能。除了分化潛能外，間充質(zhì)干細胞還能夠分泌多種酶和營養(yǎng)因子參與旁分泌過程，其中包括生長因子、細胞因子、趨化因子等，發(fā)揮抗凋亡，抗纖維化，抗氧化，抗炎，促進新生血管生成等作用、。間充質(zhì)干細胞通過兩種不同機制發(fā)揮作用。一種機制是通過定向分化直接修復受損組織；另一種機制是通過分泌一些因子，抑制局部炎癥進展，促進局部受損組織自身修復能力，從而達到治療目的。
實驗中應用關節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細胞透明質(zhì)酸懸液治療小型豬股骨髁軟骨缺損，注射后6周及12周進行檢測。與單純應用透明質(zhì)酸及生理鹽水對照組相比，實驗組軟骨缺損部位組織愈合及形態(tài)學上均有較好的改善，并且在缺損修復部位可見大量的間充質(zhì)干細胞。間充質(zhì)干細胞除了能夠直接修復損傷軟骨外，還能夠參與修復膝關節(jié)內(nèi)其他結(jié)構的損傷，如半月板等，從而間接起到治療骨關節(jié)炎的作用。
雖然間充質(zhì)干細胞定向分化潛能使其成為修復軟骨表面最理想的細胞來源，越來越多的研究顯示間充質(zhì)干細胞能夠通過旁分泌的方式，調(diào)節(jié)局部微環(huán)境，激活內(nèi)源性軟骨修復潛能。體外研究顯示骨髓和脂肪來源的間充質(zhì)干細胞與軟骨細胞在體外共培養(yǎng)，能夠增強軟骨細胞增生能力以及細胞外基質(zhì)合成，并能夠顯著降低軟骨細胞纖維化、增生等特異性標記物的表達，降低軟骨細胞凋亡數(shù)量。此外，間充質(zhì)干細胞分泌的多種因子能夠誘導間充質(zhì)干細胞自身向軟骨細胞分化。骨關節(jié)炎作為一種炎性疾病，病變局部存在明顯炎癥反應。炎癥反應導致滑膜內(nèi)皮細胞層肥厚，巨噬細胞含量增多，從而大量分泌促炎因子誘導關節(jié)軟骨損傷。間充質(zhì)干細胞可分泌多種因子發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，阻止炎癥反應對關節(jié)軟骨產(chǎn)生的不利影響，從而發(fā)揮治療作用。
間充質(zhì)干細胞發(fā)揮治療作用的具體機制尚不完全明確。多數(shù)研究提示間充質(zhì)干細胞主要通過旁分泌機制調(diào)節(jié)局部炎癥反應，細胞凋亡、增殖，而不是直接分化為軟骨細胞參與組織修復。
間充質(zhì)干細胞安全有效的應用方式
1、間充質(zhì)干細胞結(jié)合生物支架
間充質(zhì)干細胞可與三維支架或載體共同培養(yǎng)，支架或載體中可加入不同生長因子，然后通過關節(jié)手術將其植入目的區(qū)域，從而達到修復軟骨的目的。間充質(zhì)干細胞能夠向軟骨細胞分化，并分泌細胞外基質(zhì)，與透明軟骨結(jié)構特性類似。但不同來源的間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化潛能存在差異，分化過程中存在過度分化現(xiàn)象。絕大多數(shù)組織工程研究致力于在載體中加入誘導間充質(zhì)干細胞向軟骨細胞分化的因子，最終構建功能完好的全層軟骨組織。這一策略已在較小的軟骨缺損模型中得到良好效果。
2、間充質(zhì)干細胞關節(jié)腔注射
目前已有多項臨床前期研究證實關節(jié)腔內(nèi)直接注射間充質(zhì)干細胞對骨性關節(jié)炎有肯定的治療作用。間充質(zhì)干細胞能夠通過旁分泌機制改善軟骨細胞功能狀態(tài)，并對軟骨細胞凋亡有一定的保護作用。注入關節(jié)腔的間充質(zhì)干細胞生存期較短，存活細胞數(shù)量與多種因素相關。并且，治療效果在創(chuàng)傷模型和滑膜炎癥較輕的骨關節(jié)炎動物模型中欠佳，提示間充質(zhì)干細胞對骨關節(jié)炎的治療效果主要是通過抑制炎癥反應實現(xiàn)的。
間充質(zhì)干細胞臨床應用
人類骨關節(jié)炎發(fā)病相對緩慢，大約經(jīng)歷15～30年的時問。因此給間充質(zhì)干細胞的應用提供了較為有利的條件。一系列在研和已完成的臨床研究提示間充質(zhì)干細胞能夠改善患者疼痛、關節(jié)功能以及生活質(zhì)量。曾有報道18例及25例膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者在實施關節(jié)鏡清理后采用關節(jié)腔內(nèi)注射自體間充質(zhì)干細胞治療，隨訪2年結(jié)果顯示患者疼痛評分都得到改善。間充質(zhì)干細胞對K-L分級3級患者的療效要優(yōu)于K-L分級4級患者。
總結(jié)
隨著對間充質(zhì)干細胞特性、臨床前期和臨床應用研究的不斷深入，以間充質(zhì)干細胞為基礎的再生醫(yī)學逐步顯示出其在骨關節(jié)炎治療中的優(yōu)勢。本文總結(jié)了間充質(zhì)干細胞的兩種安全有效的應用方式：間充質(zhì)干細胞結(jié)合生物支架和間充質(zhì)干細胞直接關節(jié)腔注射，兩種方式長期隨訪均未發(fā)現(xiàn)新生腫瘤的出現(xiàn)。但兩者均存在一些問題需要進一步研究明確，對于間充質(zhì)干細胞直接注射，主要問題包括：適應證的選擇，間充質(zhì)
干細胞來源和治療濃度等。對于間充質(zhì)干細胞結(jié)合生物支架，主要問題在于間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)定向分化的穩(wěn)定性難以控制，分化后的軟骨細胞表型不一等。
